[의약뉴스] 여러 차례 재발한 환자나 내장 전이가 발생한 환자 등 예후가 좋지 않은 호르몬수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 유방암 환자들에게 연이어 긍정적인 소식이 전해졌다.

6일(현지시간) 개막한 샌안토니오 유방암 심포지엄(San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS 2022)의 첫 날 일반 세션1(General Session 1)에서는 HR+/HER2- 유방암 환자들을 대상으로 진행된 세 건의 임상 결과가 공개됐다.

세 건의 연구는 각각 ▲림프절 양성 고위험 유방암 환자에서 버제니오(성분명 아베마시클립, 릴리)의 수술 후 보조요법을 평가한 monarchE 연구의 추가 전체 생존분석, ▲폐경기 또는 폐경 전의 젊은 환자로 내장전이 등 공격적인 전이성 유방암 환자의 1차 치료에서 키스칼리(성분명 리보시클립, 노바티스)를 평가한 RIGHT Choice, ▲이전 치료 경험이 많은 유방암 환자에서 트로델비(성분명 사시투주맙 고비테칸, 길리어드)를 평가한 TROPiCS-02 연구의 Trop-2 발현율에 따른 하위분석 등으로 모두 긍정적인 결과를 도출했다.

 

◇버제니오, 수술 후 보조요법에서 4년차까지 무진행ㆍ무원격재발 생존 이득 유지

릴리의 CDK4/6 억제제 버제니오는 고위험 유방암 환자를 대상으로 진행한 수술 후 보조요법 임상, monarchE 연구의 추가 분석 결과를 공개했다.

monarchE 임상 3상 시험은 HR+ HER2-, 림프절 양성, 고위험 조기 유방암 환자 총 5637명(무작위 배정 기준)을 대상으로 진행했으며, 성별이나 폐경 여부, 항암화학 보조요법 시행 여부와 상관없이 연구에 참여할 수 있었다.

연구는 임상 병리학적 고위험군 환자(코호트1)군과 기저시점에 이미 Ki-67이 20% 이상이었던 환자(코호트2)군으로 구분해 진행했다.

연구에 참여한 환자들은 수술 후 보조요법으로 내분비요법에 2년간 버제니오를 추가 투약하거나 내분비요법만 시행했다.

연구의 1차 평가변수는 침습적 무질병 생존율(Invasive Disease-Free Survival, IDFS), 2차 평가변수는 Ki-67이 높은(20% 이상) 환자에서 IDFS, 원격 무재발 생존율(Distant Relapse-Free Survival, DRFS), 전체 생존율(Overall Survival, OS), 안전성, 약동학, 환자 평가 보고 등으로 구성했다.

이 가운데 지난해 10월 유럽종양학회 가상 기조강연(ESMO Virtual Plenary)에서는 이 연구의 3년차 분석 결과가 공개됐다.

계획했던 전체생존율(Overall Survival, OS) 데이터의 완성도가 충분치 않았던 가운데 대조군 대비 버제니오 투약군의 침습적 무질병 생존율과 원격 무재발생존율의 이득이 시간이 흐를수록 더욱 커지는 양상을 보였다.

전체 환자(코호트1 및 코호트2) 군에서의 침습적 무질병 생존율은 버제니오 투약기간이 마무리된 2년 시점에 버제니오 병용군이 92.7%, 내분비요법 단독군은 90.0%로 집계됐다.

이 같은 차이는 2년간의 버제니오 투약 기간이 마무리된 후 1년이 더 지난 3년 시점까지 이어졌으며, 버제니오 투약군의 침습적 무질병 생존율이 88.8%, 내분비요법 단독군은 83.4%로 집계돼 절대 수치 차이는 오히려 2.7%p에서 5.4%p로 더욱 커졌다.

버제니오군과 내분비요법 단독군 각각 약 2800명의 환자 중 3년 시점에서 침습적 질병 관련 사건은 버제니오 군에서 총 232건, 내분비 단독요법군은 333건이 발생, 버제니오군의 침습적 질병 또는 사망의 위험이 30.4% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.696, P<0.0001)

원격 무재발 생존율은 2년 시점에 버제니오군이 94.1%, 내분비요법 단독이 91.6%, 3년 시점에는 버제니오군이 90.3%, 내분비요법 단독은 86.1%로, 역시 버제니오 투약 기간이 지난 이후에도 차이가 유지됐으며, 절대수치 차이는 2년 시점에 2.5%p, 3년 시점에는 4.2%p로 더 벌어졌다.

3년 시점에 원격 재발 관련 사건은 버제니오군이 191건, 내분비요법 단독에서는 278건으로 버제니오의 원격 재발 또는 사망의 위험이 31.3% 더 낮았다.(HR=0.687, P<0.0001)

이러한 연구 결과를 근거로 최근 식품의약품안전처는 국내 CDK4/6 억제제 중 최초로 버제니오를 고위험 조기유방암 치료에 보조요법으로 승인한 바 있다.

나아가 SABCS 2022를 통해 공개된 추가 분석(중앙 추적관찰 42개월)에서는 4년차 침습적 무질병 생존율이 각각 85.8%와 79.4%로 절대수치 차이가 6.4%p로 2, 3년차 분석보다 더 벌어졌다.

4년차 원격 무재발 생존율 역시 88.4%와 82.5%로 절대수치 차이가 5.9%p로 2, 3년차 분석보다 더 벌어져 시간이 갈수록 대조군과 버제니오 투약군간 이득의 크기 차이가 벌어지는 양상이 유지됐다.

대조군 대비 버제니오 투약군의 상대위험비(Hazard Ratio, HR)는 침습적 무질병 생존율이 0.664(95% CI 0.578-0.762), 원격 무재발 생존율은 0.659(95% CI 0.567-0.767)로 버제니오 투약군의 침습적 질병이나 원격 재발 또는 사망의 위험이 약 33~34% 정도 더 낮은 것으로 집계됐다.

다만, 4년차 분석까지도 전체 생존율 데이터는 충분히 완성되지 못했는데, 버제니오 투약군에서 5.6%, 대조군에서는 6.1%가 사망(HR=0.929, 95% CI 0.748-1.153, p=0.053), 버제니오군의 사망률이 낮은 경향이 유지됐다.

침습적 무질병 생존율과 원격 무재발 생존율에서의 이득으로 버제니오군의 사망률이 더 낮은 경향을 보인 것으로 보인다는 것이 연구진의 평가다.

 

◇키스칼리, 공격적인 젊은 유방암 환자 질병 진행 또는 사망의 위험 46% ↓

노바티스의 CDK4/6 억제제 키스칼리는 1차 치료 단계에서 진행된 RIGHT choice 연구(2상)에서 긍정적인 결과를 도출했다.

RIGHT Choice라는 연구명처럼 아직까지 치료법이 명확하게 정립되지 않아 의료진의 경험에 의존하고 있는 상황에서 이 연구가 치료제 선택에 의미있는 지표가 될 것이란 평가다.

이 연구는 이전 전신 치료경험이 없는 폐경기 또는 폐경전의 비교적 젊은 환자로, 내장 전이나 질병이 빠르게 진행되고 있는 환자, 또는 내장질환이 없지만 증상이 현저한 환자 등 공격적인 HR+/HER2- 유방암 환자 222명을 대상으로 진행됐다.

우리나라를 비롯한 아시아국가에서는 서양과 달리 상대적으로 폐경 전 또는 폐경기의 젊은 유방암 환자가 많다.

이처럼 젊고 공격적인 환자들은 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있어 내약성의 한계에도 불구하고 상대적으로 반응률이 높을 것으로 기대되는 항암화학요법에 의존하는 경향이 강했다.

그러나 지난 2019년, 대한유방암학회가 입랜스(성분명 팔보시클립, 화이자)로 진행한 Young-PEARL(KCSG-BR 15-10) 임상을 공개하며 패러다임의 전환을 가져왔다.

CDK4/6 억제제 관련 임상 연구가 대부분 서양에서 진행해 상대적으로 공격적인 폐경 전 유방암 환자의 데이터가 부족하다는 이유로, 막연하게 항암화학요법을 선호했던 당시 대한유방암학회가 국내 임상연구를 통해 CDK4/6억제제와 내분비요법 병용요법이 젊은 유방암 환자에서도 항암화학요법보다 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS)을 개선한다는 연구 결과를 제시한 것.

치료 성적을 개선할 뿐 아니라 항암화학요법의 독성에서도 자유로울 수 있다는 분석이었다.

하지만 이 연구는 연구자 주도 임상이라는 한계로 인해 대조군을 다양하게 설정하기 어려웠고, 전체 생존율 데이터를 제시하기도 어렵다는 지적을 받았다.

이 가운데 RIGHT Choice은 젊은 유방암 환자에서 다시 한 번 항암화학요법 대비 CDK4/6 억제제의 이점을 확인했다.

이 연구는 222명의 환자들을 1대 1로 나눠 키스칼리와 고세렐린에 레트로졸 또는 아나스트로졸 3제 요법을 시행하거나 도세탁셀과 카페시타빈 또는 파클리탁셀과 젬시타빈 또는 카페시타빈과 비노렐빈 등 연구자가 선택한 항암화학요법을 시행했다.

연구의 1차 평가변수는 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS), 2차 평가변수는 치료 실패까지의 시간(Time to Treatment Failure, TTF), 전체반응률(Overall Response Rate, ORR), 임상적이득률(Clinical Benefit Rate, CBR), 전체생존율, 안전성, 삶의 질 등으로 정의했다.

이번에 공개된 중간 분석 결과는 중앙 추적관찰 24.1개월 시점의 자료로 키스칼리 투약군에 46%, 대조군에는 24%의 환자가 치료를 유지하고 있었다.

분석 결과 무진행 생존기간 중앙값은 키스칼리 투약군이 24.0개월, 대조군은 12.3개월로, 키스칼리 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 46% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=54, 95% CI 0.36-0.79, P=0.007)

전체 생존기간은 충분히 완성되지 않았으나, 치료 실패까지의 시간 중앙값은 키스칼리 투약군이 18.6개월로 대조군의 8.5개월과 비교해 10개월 가량 더 길었고(HR=0.45, 95% CI 0.32-0.63), 전체 반응률 역시 키스칼리 투약군이 조금 더 높았다(65.2% vs 60.0%).

나아가 안전성에 있어 치료와 관련한 심각한 이상반응은 키스칼리 투약군이 1.8%에 불과했던 반면 대조군은 8.0%에 달했고, 이로 인한 치료 중단은 7.1%와 23.0%로 3배 이상 차이를 보였다.

 

◇트로델비, Trop2 발현율에 상관없이 일관된 이득 확인

한편, 지난 9월 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)를 통해 치료 실패를 반복한 고위험 유방암 환자에서 고무적인 결과를 제시했던 트로델비는 Trop-2 표적 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)임에도 불구하고, Trop-2 저발현 환자에서도 일관된 이득을 확인했다.

앞서 트로델비는 지난 9월 SAMO 2022에서 수술 불가능한 국소 재발 또는 전이성 HR+/HER2- 유방암 환자를 대상으로 진행 중인 TROPiCS-02 3상 임상 2차 전체 생존율 분석 결과를 공개했다.

이 연구는 이전에 최소 1가지 이상의 내분비요법, 탁센, CDK4/6 억제제와 2~4차례의 항암화학요법을 받은 환자 543명을 대상으로 트로델비 단독요법과 의사가 선택한 치료법(카페시타빈 또는 비노렐빈, 젬시타빈, 에리불린)을 비교했다.

연구의 1차 평가변수는 무진행 생존율, 주요 2차 평가변수는 전체 생존율, 반응률, 삶의 질, 안전성 등으로 정의했다.

1차 분석에서는 트로델비군의 무진행 생존기간 중앙값이 5.5개월, 대조군은 4.0개월로 트로델비군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 34% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.66, P=0.0003)

6개월 무진행 생존율은 트로델비군이 46.1%, 대조군은 30.3%로 집계됐으며, 9개월 무진행 생존율은 32.5%와 17.3%, 12개월 무진행 생존율은 21.3%와 7.1%로 보고됐다.

2차 전체 생존율 분석에서는 트로델비군의 전체 생존기간 중앙값이 14.4개월, 대조군은 11.2개월로 트로델비군의 사망위험이 21% 더 낮은 것으로 집계됐으며, 통계적으로도 의미있는 차이를 보였다.(HR=0.79, P=0.020) 12개월 전체 생존율은 트로델비군이 61%, 대조군은 47%로 집계됐다.

이 가운데 이번 학술대회에서는 환자들을 Trop-2 발현율에 따라 100미만과 100이상, 10미만, 10이상, 10초과 100미만 등 5개 그룹으로 구분, 무진행 생존율과 전체 생존율을 분석했는데 모든 그룹에서 트로델비 투약군에 유리한 경향이 나타났다.

먼저 100 미만인 환자군에서는 트로델비 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 5.3개월, 대조군이 4.0개월, 상대위험비는 0.77(95% CI 0.54-1.09)로 집계됐고, 전체 생존기간 중앙값은 14.6개월과 11.3개월, 상대위험비는 0.75(95% CI 0.54-1.04)로 보고됐다.

100 이상에서는 무진행 생존기간 중앙값이 6.4개월과 4.1개월, 상대위험비는 0.60(95% CI 0.44-0.81), 전체 생존기간 중앙값은 14.4개월과 11.2개월, 상대위험비는 0.83(95% CI 0.62-1.11)로 집계됐다.

10 미만에서는 무진행 생존기간 중앙값이 5.6개월과 4.0개월, 상대위험비는 0.62(95% CI 0.48-0.80), 전체 생존기간 중앙값은 14.1개월과 11.1개월, 상대위험비는 0.82(95% CI, 0.65-1.04)로 보고됐다.

10 이상은 무진행 생존기간 중앙값이 5.5개월과 4.3개월, 상대위험비는 0.89(95% CI 0.51-1.57), 전체 생존기간 중앙값은 17.6개월과 12.3개월, 상대위험비는 0.61(95% CI 0.34-1.08)로 나타났다.

마지막으로 10초과 100미만은 무진행 생존기간 중앙값이 5.0개월과 3.5개월, 상대위험비는 0.67(0.42-1.07), 전체 생존기간 중앙값은 13.7개월과 11.0개월, 상대위험비는 0.81(95% CI 0.54-1.23)으로 집계됐다.

Trop-2 발현율에 상관없이 항암화학요법보다 트로델비가 개선된 효능을 보였으며, 따라서 트로델비 치료를 위해 Trop-2 검사를 할 필요가 없다는 것이 연구진의 설명이다.